Klinische Studien neu denken: Warum die Zukunft nicht allein in größeren Studien liegt

Die medizinische Forschung wird immer präziser. Wir verstehen Erkrankungen zunehmend nicht mehr als einheitliche Krankheitsbilder, sondern erkennen zunehmend unterschiedliche biologische Ursachen, genetische Veränderungen und individuelle Krankheitsverläufe. Das eröffnet neue Möglichkeiten für gezieltere Therapien. Gleichzeitig stellt diese Entwicklung aber auch die klassische klinische Forschung vor Herausforderungen. Wenn wir Arzneimittel immer gezielter für bestimmte Patient:innengruppen entwickeln, können wir nicht selbstverständlich davon ausgehen, dass wir diese Therapien weiterhin mit den gleichen Studienkonzepten untersuchen können, die für große und relativ homogene Patient:innenpopulationen entwickelt wurden. Wir brauchen daher nicht weniger Evidenz. Wir brauchen intelligentere Wege, sie zu erzeugen.

Klinische Studien für kleinere und präziser definierte Patient:innengruppen
 

Die randomisierte, kontrollierte klinische Studie bleibt aus gutem Grund ein zentraler Standard der medizinischen Forschung. Sie hat entscheidend dazu beigetragen, wirksame von unwirksamen oder sogar schädlichen Therapien zu unterscheiden. Sie wird von Regulatoren und auch den Krankenkassen zumeist anerkannt und wird ein wichtiger Bestandteil klinischer Studien bleiben. Aber die Medizin verändert sich.

Durch die zunehmend genauere biologische Charakterisierung der Patient:innen und ihrer Erkrankungen werden die Studienpopulation immer kleiner, was in der klinischen Entwicklung dazu führt, dass man mehr Zentren benötigt und die Rekrutierung schwieriger wird. Gerade in der Neurologie sehen wir immer deutlicher, wie heterogen Erkrankungen sein können, die klinisch ähnlich erscheinen. Das gilt beispielsweise für viele seltene genetisch verursachte Epilepsien. Zwei Patient:innen können auf den ersten Blick ähnliche Symptome zeigen und trotzdem eine völlig unterschiedliche Krankheitsbiologie haben.

Biomarker und Genetik verändern die Rekrutierung für klinische Studien

Mit unserem wachsenden Verständnis von Genetik, Biomarkern (charakteristische biologische Merkmale, die als Referenz für Prozesse und Krankheitszustände im Körper verwendet werden können, z.B. ein Gen als Risikofaktor für eine Erkrankung) und Krankheitsmechanismen entstehen deshalb immer kleinere, biologisch präziser definierte Patient:innengruppen. Bei sehr seltenen Erkrankungen kann schon die Identifikation einer ausreichend großen Zahl geeigneter Studienteilnehmender eine erhebliche Herausforderung darstellen. Ein weiterer Trend ist, dass die Früherkennung von chronischer Krankheit durch die Entwicklung von Biomarkern besser wird und man zur Prävention nur minimal erkrankte Personen für Studien benötigt, da der Benefit am besten mit einer Behandlung vor dem Auftreten von Symptomen nachzuweisen sein mag. Aber wie überzeugt man Patient:innen zu einer Studienteilnahme, wenn sie sich nicht krank fühlen und der Benefit u.U. erst nach Jahren und dann nur in der Gruppe nachweisbar ist?

Innovative Studiendesigns: Basket-, Umbrella- und Plattformstudien im Überblick
 

Das traditionelle Prinzip „Je größer die Studie, desto besser“ greift bei Studien mit modernen Therapien oft zu kurz. Die entscheidende Frage lautet vielmehr: Wie können wir aus einer begrenzten Zahl von Patient:innen möglichst verlässliche und klinisch relevante Erkenntnisse gewinnen?

Hier kommen innovative Studiendesigns ins Spiel.

Bei sogenannten Basket-Studien kann beispielsweise eine Therapie über mehrere Erkrankungen oder Krankheitsuntergruppen hinweg untersucht werden. Umbrella-Studien untersuchen dagegen mehrere Therapieansätze innerhalb einer Erkrankung. Plattformstudien können noch flexibler sein: Therapiearme können im Verlauf einer Forschungsplattform hinzukommen oder entfallen. Das ist längst nicht mehr nur ein theoretisches Konzept. Die Zulassungsbehörde der USA, die Food and Drug Administration (FDA) beschreibt Master Protocols ausdrücklich als Möglichkeit, gemeinsame Protokollelemente, Infrastruktur und teilweise Kontrollgruppen zu nutzen und dadurch den Informationsgewinn einer Forschungsinitiative zu erhöhen. Bei Plattformstudien können zudem Behandlungsarme im Laufe der Studie hinzukommen oder die Plattform verlassen. Für mich ist daran besonders interessant, dass wir beginnen, klinische Forschung stärker an die Biologie einer Erkrankung anzupassen und nicht umgekehrt.

Gerade bei seltenen neurologischen Erkrankungen kann ein gemeinsamer Krankheitsmechanismus wissenschaftlich relevanter sein als eine traditionelle diagnostische Kategorie.

N-of-1-Studien und personalisierte Medizin: Neue Wege der Evidenzgenerierung

Noch einen Schritt weiter gehen sogenannte N-of-1-Studien. Das Thema haben wir kürzlich beim European Consortium for Epilepsy Trials (ECET) in Barcelona intensiv diskutiert. In meiner Session ging es insbesondere um ethische, regulatorische und Post-Trial-Fragen solcher Designs. Der Grundgedanke ist faszinierend: Bei bestimmten Fragestellungen kann die systematische Beobachtung eines einzelnen Patienten oder einer einzelnen Patientin selbst zur wissenschaftlichen Untersuchung werden. Das stellt unser gewohntes Denken über Evidenz zunächst einmal auf den Kopf. Normalerweise versuchen wir, durch große Patient:innenzahlen individuelle Schwankungen statistisch auszugleichen. Bei einem N-of-1-Ansatz betrachten wir dagegen sehr genau, was bei diesem einen Menschen unter definierten Bedingungen geschieht.

Gerade bei extrem seltenen Erkrankungen oder hoch individualisierten Therapieansätzen kann dieses Denken wichtig werden. Denn bei einer Erkrankung, für die weltweit vielleicht nur sehr wenige geeignete Patient:innen für eine bestimmte Intervention infrage kommen, lässt sich eine klassische große Studie möglicherweise gar nicht realisieren. Das bedeutet allerdings nicht, dass eine einzelne Beobachtung automatisch ausreichend Evidenz für den Nachweis der Wirksamkeit liefert. Im Gegenteil: Je kleiner die untersuchte Population wird, desto sorgfältiger müssen Methodik, Endpunkte, Messungen und statistische Verfahren gewählt werden.

Patient:innenperspektive und alltagsrelevante Endpunkte stärker berücksichtigen

Die sogenannte personalisierte Medizin darf nicht mit anekdotischer Medizin oder einem Behandlungsversuch verwechselt werden. Das ist für mich einer der wichtigsten Punkte in dieser Diskussion. Für Patient:innen liegt darin aber eine große Chance.

Innovative Studiendesigns können insbesondere Menschen mit seltenen oder komplexen Erkrankungen Perspektiven eröffnen. Statt Patient:innen allein aufgrund klassischer diagnostischer Kategorien zu gruppieren, können genetische oder andere biologische Merkmale stärker berücksichtigt werden. Forschungsprogramme können dadurch möglicherweise gezielter die Menschen erreichen, für die ein bestimmter therapeutischer Ansatz biologisch besonders relevant ist. Gleichzeitig sollte klinische Forschung stärker berücksichtigen, was für Patient:innen tatsächlich einen Unterschied macht. Ein statistisch gut messbarer Endpunkt ist nicht automatisch der Endpunkt, der für den Alltag eines Menschen am wichtigsten ist.

Bei komplexen neurologischen Erkrankungen können neben unmittelbar sichtbaren Symptomen beispielsweise Entwicklung, Kognition, Verhalten, Selbstständigkeit oder Lebensqualität eine wichtige Rolle spielen. Genau diese Frage, wie Neuroentwicklung und Verhalten in klinischen Studien sinnvoll erfasst werden können, war auch Gegenstand des ECET-Workshops. Für mich gehört deshalb zur Innovation bei klinischen Studien nicht nur ein neues statistisches Design. Sie bedeutet auch, Patient:innen und ihre Familien früher einzubeziehen und ihre Perspektive systematisch in die Entwicklung einzubringen.

Chancen und Grenzen innovativer klinischer Studien

Bei aller Begeisterung sollten wir innovative Studiendesigns aber nicht falsch einschätzen. Sie sind ein Baustein und in den seltensten Fällen reicht eine einzelne Studie aus, den Wert einer Therapie hinreichend zu beschreiben, auch wenn die FDA kürzlich von dem Mantra zweier klinischer Studien der Phase 3 als Bedingung für eine Zulassung abgerückt ist. Kleine Populationen erhöhen die wissenschaftlichen Herausforderungen. Natürliche Schwankungen des Krankheitsverlaufs können schwer von einem Therapieeffekt zu unterscheiden sein. Endpunkte müssen empfindlich und zuverlässig genug sein, Veränderungen tatsächlich abzubilden. Bei mehreren parallelen Fragestellungen entstehen anspruchsvolle statistische Fragen. Auch Regulierungsbehörden verlangen deshalb zu Recht wissenschaftliche Robustheit. Die aktuelle FDA-Guidance zu Master Protocols betont unter anderem Randomisierung, geeignete Kontrollgruppen, Verblindung und den Umgang mit multiplen Vergleichen.

Und gerade bei N-of-1-Ansätzen entstehen zusätzlich ethische Fragen: Was geschieht beispielsweise nach Ende einer Studie, wenn ein einzelner Mensch augenscheinlich von einer experimentellen Therapie profitiert hat? Diese Post-Trial-Herausforderungen müssen von Beginn an mitgedacht werden. Innovation funktioniert nur, wenn wissenschaftliche Strenge und Verantwortung mit ihr Schritt halten.

Klinische Forschung in Europa: Warum die EU wettbewerbsfähiger werden muss

Eine weitere Frage beschäftigt mich zunehmend: Wo findet diese Forschung künftig statt? Beim ECET wurde der gerechte Zugang zu klinischen Studien in Europa in einer eigenen Session diskutiert. Aus unserer UCB-Zusammenfassung des Workshops ging zugleich hervor, dass die Rekrutierung in Europa zuletzt schwieriger geworden ist und gut funktionierende Netzwerke von Studienzentren deshalb an Bedeutung gewinnen. Europa verfügt über exzellente Ärzt:innen, Wissenschaftler:innen und Forschungszentren. Doch wissenschaftliche Qualität allein garantiert nicht, dass klinische Studien hier stattfinden. Die EU arbeitet daran, die Rahmenbedingungen zu verbessern. Mit ACT EU wollen Europäische Kommission, European Medicines Agency (EMA) und Heads of Medicines Agencies Europa als wettbewerbsfähigen Standort für innovative klinische Forschung weiterentwickeln. Im Arbeitsplan 2026–2027 stehen unter anderem die Umsetzung der Clinical Trials Regulation, die Bedeutung klinischer Studien und eine stärkere Einbindung von Patient:innen im Fokus. Das ist wichtig.

Für die Zukunft wird entscheidend sein, wie gut es Europa gelingt, regulatorische Anforderungen, Ethikverfahren, Datenschutz, Studienzentren und grenzüberschreitende Zusammenarbeit so miteinander zu verbinden, dass innovative Studien praktisch durchführbar bleiben. Eine Aufgabe ist es dabei, eine weitere Harmonisierung innerhalb der EU voranzutreiben und klinische Forschung z.B. als Teil des Curriculums der Ausbildung von Personen im Gesundheitswesen zu etablieren bzw. eigene Berufswege anzuerkennen. Eine stärkere Verzahnung und bessere Kollaboration zwischen privater und öffentlicher Forschung, wäre hierzu auch wünschenswert. 

Wir sollten dabei Geschwindigkeit und Qualität nicht als Gegensätze betrachten. Ein effizientes System bedeutet nicht geringere wissenschaftliche oder ethische Standards. Gute Prozesse können vielmehr dazu beitragen, dass Patient:innen schneller Zugang zu hochwertiger Forschung erhalten.

Die Zukunft klinischer Studien: Wie Forschung 2035 aussehen könnte

Wie wird also eine klinische Studie im Jahr 2035 aussehen? Ich glaube nicht, dass es darauf eine einzige Antwort geben wird. Große randomisierte Studien werden weiterhin notwendig sein. Daneben werden wir aber vermutlich viel stärker adaptive und krankheitsübergreifende Designs sehen. Biomarker und genetische Daten werden Patientengruppen präziser definieren. Digitale Technologien könnten Messungen näher an den Alltag der Patient:innen bringen. Daten aus klinischer Versorgung, Registern und Natural-History-Studien könnten helfen, Krankheitsverläufe besser zu verstehen und klinische Studien zielgerichteter zu planen. Vor allem aber könnte die Grenze zwischen „der klinischen Studie“ und einem kontinuierlichen Forschungsökosystem zunehmend durchlässiger werden. Die entscheidende Veränderung wäre dann nicht technologischer, sondern konzeptioneller Art: Wir fragen nicht mehr zuerst, wie viele Patient:innen wir für ein vorgegebenes Studiendesign benötigen. Wir fragen, welches Studiendesign uns für diese Patient:innen und diese biologische Fragestellung die verlässlichste Antwort geben kann.

Wenn uns das gelingt, werden klinische Studien vielleicht nicht immer größer. Aber hoffentlich besser.